Tamoxifen 88

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Tamoxifen: Cinque Versus Ten YearsIs il End in Sight Questo numero del Journal aggiorna uno studio veramente fondamentale, l'adiuvante del seno chirurgico Nazionale e Bowel Project (NSABP) B-14 (1). Per gli studenti di storia, alcuni studi clinici forniscono il maggior numero di lezioni preziose come B-14 fa sia per quanto riguarda il trattamento del cancro al seno ormono-sensibile e la metodologia degli studi clinici. Iniziato nel 1981, è stata la prima controllato con placebo eseguito dal NSABP. Un totale di 2892 donne con linfonodi negativi, recettore degli estrogeni (ER) tumori - positive sono stati arruolati. Nel 1988, i risultati iniziali hanno indicato un beneficio di sopravvivenza libera da malattia (DFS) per tamoxifene in questo sottogruppo di donne (2). Più importante, in pre-menopausa e post-menopausa le donne hanno beneficiato in egual misura tamoxifene in B-14, contrariamente alla credenza predominante nel momento in cui solo le donne in post-menopausa dovrebbero ricevere tamoxifene adiuvante (3). I risultati hanno portato al rilascio da parte del National Cancer Institute (NCI) (Bethesda, MD) di un avviso clinica (4), con il risultato che il tamoxifene rapidamente aumentato in uso negli Stati Uniti nel grande sottogruppo di donne con linfonodi node - negativi cancro al seno (5). Tamoxifens successo nei pazienti con tumore invasivo a basso rischio di recidiva permesso agli investigatori di allungare i confini di intervento ormonale. L'osservazione, in B-14 e in altri studi randomizzati (6), che il tamoxifene è diminuita l'incidenza dei tumori al seno controlaterale di quasi la metà è stato rapidamente sequestrato il da appassionati di chemioprevenzione. Prima di ampi studi di prevenzione potrebbero essere ragionevolmente intraprese, è stato richiesto informazioni sulla tossicità a lungo termine su tamoxifene. B-14 ha fornito i dati sulla tossicità avanguardia necessari, consentendo agli investigatori di coraggio di esplorare il ruolo del tamoxifene nelle donne in ancora meno rischio, come quelli con molto piccoli tumori invasivi, quelli con non invasiva carcinomi in situ, e, in ultima analisi, quelli con più fattori di rischio, ma senza il cancro al seno. Come le indicazioni per tamoxifene è aumentato, la durata ottimale di somministrazione è diventata una domanda pressante. prove adiuvante successive hanno indicato che 2 anni di trattamento con tamoxifene era meglio di 1 anno (7), e il B-14 risultati erano coerenti con 5 anni di essere ancora meglio. Recenti risultati (6) dal confronto randomizzati su 2 rispetto a 5 anni di tamoxifene hanno infatti confermato questa osservazione. Eseguendo una seconda randomizzazione in B-14 limitata al sottogruppo di pazienti (n 1166) che erano liberi da malattia dopo aver completato 5 anni di tamoxifene, gli investigatori NSABP tentato di rispondere se 10 anni di terapia era meglio di 5 anni. Tuttavia, nel 1993, prima che i risultati del secondo randomizzazione si sono resi disponibili, 25 pazienti su B-14 sono stati trovati ad avere il cancro endometriale. In sei di questi pazienti, carcinoma dell'endometrio è stato presume essere la causa della morte. Fisher et al. (8) ha pubblicato la prova che il tamoxifene portato a un duplice al triplice aumento nel cancro dell'endometrio. Questo aumento tradotto in uno o due casi l'anno per 1000 pazienti trattati con tamoxifene. Anche se questo grave effetto collaterale era stato notato diversi anni prima, i B-14s taglia grande campione, le precise stime di rischio ottenibili da un design controllato con placebo, e l'avvio da parte del NSABP di un processo di prevenzione con tamoxifene (BCPT-1) in 1992, tutti coinciso per aumentare la preoccupazione (9). si sono svolte audizioni del Congresso, e premere la copertura era abbondante. Opportunamente, la statunitense Food and Drug Administration (Rockville, MD) ha aggiunto la possibilità di morte per cancro endometriale per l'etichetta di droga tamoxifene, e la NCI modificato moduli di consenso per tutti i pazienti che ricevono il farmaco nelle sue prove. I diversi ruoli per il tamoxifene nel trattamento e nella prevenzione aggravato la confusione al momento. Tuttavia, come recentemente ribadito presso il National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Conference sulla terapia adiuvante per il cancro al seno (10), il miglioramento della sopravvivenza ottenuto con tamoxifene nel carcinoma mammario invasivo supera di gran lunga i rischi di cancro endometriale e altri effetti tossici. Inoltre, al contrario di alcuni timori, al momento, gli studi esaminati in (11) hanno dimostrato che il cancro endometriale tamoxifene-associato non è più aggressivo di malattia de novo ed è spesso curabile con la sola chirurgia. Lo studio B-14 era di nuovo nelle notizie di nuovo nel 1995. Il comitato dei dati e la sicurezza di monitoraggio indipendente (DSMC) ha deciso di rilasciare i risultati del secondo randomizzazione prima di quanto proiettato. Il DSMC sola è affidata la visualizzazione dei dati non nascosti e fare raccomandazioni alla leadership studio in tutti gli studi NCI-sponsorizzati di fase III. Come dettagliato dal NSABP (12, 13), la decisione DSMC per unblind studio si basava principalmente su due fattori: 1) vi era un rischio statistico alto che prolunga il tamoxifene non sarebbe utile, anche se lo studio è stato continuato a tempo di la prevista, in ultima analisi, e 2) i pazienti nel braccio tamoxifene prolungata avuto recidive tumorali più al seno e tumori dell'endometrio. L'unica altra prova con risultati disponibili nel 1995 per quanto riguarda questo problema era la scozzese adiuvante tamoxifene Trial (14). Anche se simile nel design a quello di B-14, questo processo è stato più piccolo (solo 342 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a smettere di tamoxifene o continuare fino recidiva), e pazienti con tumori del linfonodo-positivo, così come linfonodi-negativi sono stati inclusi. Anch'essa ha un piccolo svantaggio per il braccio tamoxifene prolungato al momento. La somma di questi dati ha convinto la NCI per rilasciare un annuncio di clinica nel novembre 1995 (15), che raccomanda di limitare il trattamento adiuvante con tamoxifene per 5 anni nella pratica di routine. Questa raccomandazione non era senza i suoi detrattori, che sosteneva che il numero di recidive a quel tempo era troppo piccola (56 vs 32 eventi) per trarre conclusioni definitive (16). Per ulteriori informazioni sulla durata tamoxifene divenne ben presto disponibili. La Eastern Cooperative Oncology Group (17) ha pubblicato i risultati di un piccolo studio randomizzato (194 pazienti) in cui i pazienti con tumori linfatici con linfonodi positivi sono stati assegnati in modo casuale o per fermare tamoxifene dopo 5 anni o per continuare a tamoxifene fino ricaduta. Cinquanta-tre pazienti avevano tumori ER-negativo, rendendo il campione di studio pertinente ancora più piccolo. Nessun vantaggio di sopravvivenza è stato notato per la terapia prolungata, anche se un sottoinsieme di analisi in quelli con malattia ER-positivo per il tempo di recidiva ha favorito terapia prolungata. Uno studio francese (18), rispetto 23 anni con 10 anni di tamoxifene. La terapia più ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia. Tuttavia, la durata mediana del trattamento prolungato, fino ad ora, in questo processo è di soli 6 anni. Un'analisi aggiornata dello studio scozzese (19), attraverso 15 anni di follow-up, è stato pubblicato di recente. Nessun vantaggio è stato osservato per il gruppo che ha continuato a ricevere Tamoxifene (durata mediana, 163 mesi) rispetto al gruppo che ha fermato a 5 anni. In considerazione della relativa scarsità di dati randomizzati di confronto 5 anni di tamoxifene con durate più prolungati, B-14 risultati aggiornati attraverso 7 anni di follow-up, come presentato da Fisher et al. (1) in questo numero del Journal, assumono sempre maggiore importanza. I nuovi risultati continuano ad indicare che l'interruzione del trattamento a 5 anni, rispetto al mantenimento (per circa 8 anni), i risultati in un piccolo ma statisticamente significativo beneficio in DFS e in una tendenza favorendo sopravvivenza globale. Nel complesso, le recidive locali più lontane e si sono verificati in quelli che hanno continuato il tamoxifene. Inoltre, l'incidenza di cancro endometriale, seppur piccolo, è doppio nel gruppo continua tamoxifene rispetto a quelli arresto: 12 donne (2,1) rispetto a sei donne (1.1). Al recente NIH Consensus Development Conference, i rappresentanti del seno precoce del cancro Trialists Collaborative Group hanno sostenuto che il beneficio di sopravvivenza di 5 anni di terapia con tamoxifene, piuttosto che rimanere costante, continua ad aumentare nel corso dei prossimi 5 anni (effetto trascinamento), nonostante il farmaco di essere fermato. L'effetto di trascinamento sarebbe previsto per minimizzare le differenze tra i due bracci di B-14 durante i primi 5 anni di follow-up. Un vantaggio per la terapia prolungata, ragionavano, ci si potrebbe aspettare di uscire dopo 1015 anni di follow-up. Sostenere questo punto di vista, più recidive si verificano nel gruppo placebo (n = 16) rispetto al gruppo Tamoxifene (n 11) in B-14, quando solo ricorrenze diagnosticata più di 6 anni dopo la randomizzazione sono stati esaminati. Tuttavia, come Fisher et al. (1) i conti, l'effetto di trascinamento non spiega il beneficio osservato per coloro che hanno smesso di tamoxifene durante i primi 5 anni di follow-up. Un ritiro ormone (effetto rebound) è più coerente con il basso tasso di recidiva osservato nel braccio placebo durante i primi 5 anni di follow-up. Un'altra scoperta interessante in B-14 riguarda l'incidenza dei tumori al seno controlaterale. Nessuna differenza di incidenza verificato tra i due gruppi dopo la seconda randomizzazione. Data la notevole riduzione dei tumori al seno controlaterale visto con tamoxifene durante i primi 5 anni di trattamento in questo studio, un effetto preventivo continuato con la terapia prolungata è stato anticipato. Potrebbe essere che il tamoxifene solo protegge contro lo sviluppo di preesistente, tumori occulti probabile che appaiono nei primi 5 anni, piuttosto che prevenire il processo cancerogeno vero e proprio In alternativa, un effetto di rimbalzo dal ritiro tamoxifene o un effetto di trascinamento potrebbe minimizzare le differenze durante anni 510 dopo la randomizzazione, mentre le differenze potrebbero eventualmente emergere con più prolungato follow-up. Il dibattito sulla durata ottimale del tamoxifene senza dubbio persisterà fino a meno che i dati aggiuntivi possono chiarire questo punto. I risultati di due studi clinici in corso a guida europea non sono previste per diversi anni (20). Ulteriori follow-up di B-14 ha dimostrato, tuttavia, che la decisione DSMC nel 1995 non era prematuro. Resta improbabile che B-14 potrà mai mostrare un vantaggio statisticamente significativo per continuare il tamoxifene oltre i 5 anni. Ciò non vista esclude la possibilità che le prove più grandi, in particolare nelle donne a rischio più elevato (pazienti linfonodi positivi), potrebbero mostrare un beneficio per periodi più lunghi. Tuttavia, le prove fino ad oggi dalla durata prove test suggerisce che, per la pratica di routine, il trattamento con tamoxifene dovrebbe essere limitato a 5 anni. Forse la domanda più rilevante per la ricerca futura è la scelta ottimale della terapia ormonale nelle donne in premenopausa e menopausa. inibitori dell'aromatasi di terza generazione (anastrozolo, exemestane, letrozolo e) sono tamoxifens impegnativo supremazia nelle donne in postmenopausa (21). Due grandi studi, NSABP B-33 e MA-17 (una sperimentazione multinazionale canadese-led), stanno testando il vantaggio di aggiungere exemestane o letrozolo, rispettivamente, dopo 5 anni di tamoxifene adiuvante nelle donne in postmenopausa. Per le donne in pre-menopausa, l'ablazione ovarica può diventare una componente fondamentale della terapia (22). Questi nuovi approcci possono un giorno rendere il tamoxifene problema durata discutibile, ma il ruolo del tamoxifene nel migliorare la sopravvivenza delle donne in tutto il mondo con il cancro al seno è indiscussa. Jeffrey S. Abrams Affiliazione di autore: Cancer Therapy Evaluation Program, Divisione di trattamento del cancro e di diagnosi, del National Cancer Institute, Bethesda, MD. Corrispondenza a: Jeffrey S. Abrams, M. D. National Institutes of Health, 6130 esecutivo Blvd. EPN 7040, Bethesda, MD 20892 (e-mail: abramsj ctep. nci. nih. gov). Oxford University Press R IFERIMENTI Fisher B, Dignam J, J Bryant, Wolmark N. Cinque contro più di cinque anni di tamoxifene per tumore della mammella linfonodo-negativo: risultati aggiornati dal Surgical adiuvante del seno e Bowel Project Nazionale B-14 studio randomizzato. J Natl Cancer Inst 2001 93. 684 90.